必贝特：涉嫌夸大在研产品市场规模 核心产品上市申请或“生变”|焦点速读

自2004年起，国际淋巴瘤联盟、世界卫生组织（以下简称“WHO”）将每年的9月15日定为“世界淋巴瘤宣传日”。据WHO统计，淋巴瘤是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，其致病因素到目前为止尚不明确。面对这一人类健康的“劲敌”，广州必贝特医药股份有限公司（以下简称“必贝特”）投身其中，涉足淋巴瘤领域的相关药物研发。

此次必贝特冲击科创板，或系资本市场对其研发进度与科研实力的一次考验。其中，招股书中引用了沙利文数据以说明必贝特核心在研产品的市场规模，却与同行援引自沙利文的相同市场规模数据存在逾百亿元“出入”。问题尚未结束，必贝特核心在研产品BEBT-908计划依托样本量较少的单臂试验而非随机对照试验上市，但从全球范围内具有相关靶向药研究的企业研发的药品来看，同样以PI3Kα为靶点的Copanlisib曾因样本量过少而撤销上市申请。到2022年，FDA投票决议认为PI3K抑制剂应当采用随机数据试验方式来支持其上市。反观必贝特，其BEBT-908的单臂试验试验方式，能否支撑其成功上市，犹未可知。

一、在研产品市场规模与上市公司援引自同一来源，却现百亿元差额

(资料图)

拟上市公司需保证其招股书披露信息真实、准确、完整。

事实上，必贝特招股书中对于其核心在研产品市场规模的数据，与其他上市公司招股书中披露的同一市场规模数据相差逾百亿元。回看双方数据来源，均系援引自沙利文提供的数据。

1.1 核心在研产品BEBT-305尚处临床试验阶段，用于治疗自身免疫性疾病

据必贝特签署日为2023年1月3日的招股说明书（以下简称“招股书”），必贝特研发管线共有6个自主研发的创新药核心产品处于临床试验阶段。

其中，BEBT-305是必贝特创始科学家发明的全球首个口服治疗银屑病和其他自身免疫性疾病的第二代HSP90抑制剂，目前首个治疗中重度斑块型银屑病适应症已处于I期临床试验阶段。

需要说明的是，银屑病即为自身免疫性皮肤疾病的一种。

基于在研产品BEBT-305，必贝特对自身免疫性疾病药物市场规模进行了分析。

1.2 自身免疫性疾病药物市场规模援引沙利文数据，2020年达45亿美元

招股书介绍称，随着国内自身免疫性疾病诊断技术的发展和完善，国内自身免疫性疾病市场规模从2016年的29亿美元扩张至2020年的45亿美元，复合年增长率为12.6%。之后几年的医疗服务市场需求将受到刺激，预计2025年整体市场规模将达到126亿美元，2020年至2025年间复合增长率达28.1%。预计到2030年，国内自身免疫性疾病药物市场规模将达到323亿美元，2025年至2030年的复合增长率达到23.2%。

值得注意的是，必贝特招股书中使用的国内自身免疫性药物市场规模的数据，系援引自弗若斯特沙利文（以下简称“沙利文”）的数据，且相关数据系基于批发价格水平。

然而，沙利文为必贝特提供的上述市场规模数据，却存在不同“版本”。

1.3 另一上市公司同样援引沙利文分析数据，同一市场规模相差逾百亿元

据签署日为2022年10月14日的《苏州泽璟生物制药股份有限公司2021年度向特定对象发行A股股票募集说明书（注册稿）》（以下简称“泽璟制药募资书”），苏州泽璟生物制药股份有限公司（以下简称“泽璟制药”）同样对国内自身免疫性疾病药物市场进行了分析。

据泽璟制药募资书，在个性化治疗需求不断增长、风湿免疫科数量增加和购药可及性提高等因素的驱动下，国内自身免疫疾病药物市场规模预计将持续增长，至2025年将达到601亿元，2020年至2025年间年复合增长率达28.1%。至2030年将达到1,702亿元，2025年至2030年年复合增长率达23.2%。

其中，2020年，自身免疫疾病化学药的国内市场规模达133亿元，并预计将以15.1%的年复合增长率持续增长，至2025年达到269亿元；至2030年将达到526亿元，2025年至2030年年复合增长率达14.4%。

需要指出的是，在泽璟制药募资书披露的国内自身免疫疾病药物市场规模图表中，2020年，国内自身免疫性疾病药物的市场规模达到了174亿元。

需要说明的是，泽璟制药对于国内自身免疫性疾病药物市场规模的分析亦是引用Frost & Sullivan的分析数据，即沙利文数据，相关数据亦是基于批发价格水平。

据国家统计局于2021年2月28日发布的《2020年国民经济和社会发展统计公报》，2020年全年，国内美元兑换人民币的平均汇率为1：6.9。

若按照上述汇率进行测算，必贝特招股书中披露的2020年国内自身免疫性疾病药物市场规模45亿美元，应折合人民币约为310.5亿元。

这也意味着，在同样援引沙利文数据的背景下，2020年，必贝特招股书中披露的国内自身免疫性疾病药物市场规模，或比泽璟制药募资书中所披露的市场规模数据，多出136.5亿元。而关于2025年国内自身免疫疾病药物市场规模预测数，必贝特招股书披露的援引沙利文数据，比泽璟制药募资书披露的援引沙利文数据，多出268.4亿元。

可见，对于2020年国内自身免疫性疾病药物市场规模数据，必贝特招股书与泽璟制药募资书均援引沙利文的市场规模数据，但两份文件数据却出现矛盾，差值更是达百亿元之多，二者援引数据究竟孰真孰假？沙利文的数据是否客观、权威？均存疑待解。

二、研发人员数量及薪酬不敌同行，委托研发撑起半数研发投入

对于计划在科创板上市的企业，其自主研发能力的重要性不言而喻。

报告期内，必贝特研发人员数量及平均薪酬均不及可比公司平均水平，并且其扣除股份支付研发投入中有过半系委托研发。

2.1 自称为创新药自主研发的生物医药企业，依托自主研发技术平台开发药物

据招股书，必贝特是一家以临床价值为导向、专注于创新药自主研发的生物医药企业。必贝特聚焦于肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病领域，依托自主研发构建的核心技术平台，持续开发临床急需的全球首创药物（First-in-Class）和针对未满足临床需求的创新药物。

然而，必贝特的研发人员数量及研发人员平均薪酬，在同行中或并不具备优势。

2.2 2019-2021年及2022年1-6月，必贝特研发人员数量及平均薪酬低于同行

据出具日为2022年12月28日的《关于广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复报告》（以下简称“首轮问询回复”），2019-2021年及2022年1-6月，必贝特研发人员数量分别为29人、45人、68人、81人。

同期，必贝特研发人员平均薪酬分别为32.28万元、32.2万元、32.78万元、15.5万元。

本次上市，必贝特选择的同行业可比公司分别为益方生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“益方生物”）、迪哲（江苏）医药股份有限公司、深圳微芯生物科技股份有限公司、上海艾力斯医药科技股份有限公司。

报告期即2019-2021年及2022年1-6月，必贝特4家同行业可比公司研发人员平均数量分别为79人、122人、173人、200人。

同期，必贝特4家同行业可比公司研发人员平均薪酬分别为43.11万元、47.79万元、52.78万元、21.95万元。

需要说明的是，益方生物并未披露其2022年1-6月研发人员人数以及研发人员平均薪酬，因此未纳入上述统计。

可见，2019-2021年及2022年1-6月，必贝特研发人员数量及研发人员薪酬水平，均低于可比公司均值。

对此，必贝特称其研发人员数量低于同行业可比公司平均水平，系与必贝特所处发展阶段相关。而对于研发人员平均薪酬不及同行，必贝特解释称系因其产品管线研发仅在境内开展且研发人员团队规模较小，且高职级研发人员较少所致。

值得关注的是，必贝特过半研发费用均用于委托研发。

2.3 2019-2021年，必贝特委托第三方研发费用占比超50%且逐年增长

据首轮问询回复，报告期即2019-2021年及2022年1-6月，必贝特研发扣除股份支付的研发投入分别为2,724.84万元、5,911.75万元、9,892.38万元、5,396.57万元。

2019-2021年及2022年1-6月，必贝特用于自行开展研发费用占扣除股份支付的研发投入的比例分别为46.72%、45.35%、26.63%、31.57%；用于委托第三方研发费用占扣除股份支付的研发投入的比例分别为53.28%、54.65%、73.37%、68.43%。

可见，报告期内，研发投入扣除股份支付费用外，必贝特委托研发费用不仅占比过半，且2019-2021年逐年上升。

且必贝特在首轮问询回复中表示，公司管线研发开展方式包含自行开展和对外委托开展研发活动两种方式。公司向CRO供应商及医院（研究中心）等进行技术采购，是在自身对研发进行整体设计和把控、自主完成核心研发环节的前提下，将部分非核心及政策要求由具备相关资质机构完成的环节或事项，采取委外研究方式解决，委外内容均不涉及公司人在研产品的核心技术，符合行业惯例。

至此不难发现，必贝特研发人员数量及平均薪酬均低于同行，扣除股份支付的研发投入超半数系由委托研发构成，如此看来，必贝特自称系“专注于创新药自主研发的生物医药企业”成色几何？

三、核心在研产品具有毒性，单臂试验因安全性问题被FDA强化上市要求

医学临床试验中，单臂试验是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验来确证和评价新药的获益风险比从而上市。

招股书显示，必贝特的核心产品BEBT-908是以PI3Kα为主要靶点的PI3K/HDAC抑制剂，计划通过单臂试验上市。然而，行业内医药公司的Copanlisib以PI3Kα/γ为靶点，却因缺乏样本量撤回了其上市申请。此外，FDA投票决议PI3K抑制剂上市需提供随机数据支持。

3.1 核心在研产品BEBT-908针对PI3K/HDAC双靶点，用于多种血液肿瘤治疗

据招股书，截至签署日2023年1月3日，必贝特产品均处研发阶段，暂无上市产品。

前述提及，必贝特的研发管线拥有6个自主研发的创新药核心产品处于临床试验阶段。

其中，BEBT-908是一种针对PI3K/HDAC设计的全球首个（First-in-Class）进入关键性临床的小分子双靶点抑制剂，用于多种血液肿瘤和实体瘤的治疗。

BEBT-908的创新性在于，其针对PI3K和HDAC两个靶点进行设计，选择性抑制具有协同作用的肿瘤细胞信使核心蛋白激酶靶点PI3K和表观遗传调控靶点HDAC，与单靶点药物相比具有更强的破坏肿瘤细胞信使网络能力，并对肿瘤细胞有强大的协同杀伤作用，可克服单靶点药物的固有或获得性耐药限制。

可以看出，BEBT-908是一款以PI3K和HDAC为靶点的双靶点抑制剂，可用于多种血液肿瘤和实体瘤的治疗，是必贝特的核心产品之一。

基于BEBT-908作用双靶点的创新性特性，监管层对其安全性提出了质疑。

3.2 PI3K抑制剂安全性遭问询，称同靶点亚型PI3Kα的上市药物暂无撤市

据首轮问询回复，截至出具日2022年12月28日，国内仅分别批准了一款PI3K抑制剂与HDAC抑制剂，全球范围内尚未有双靶点或联用药物获批上市。在研的相同靶点药品基本为单靶点且多用于治疗实体瘤。

因此，监管层要求必贝特说明境内外对于PI3K和HDAC两个靶点的研究情况，是否存在相关靶点药物因有效性、安全性问题研发失败或撤市的情况。

对此，必贝特称，截至2022年6月30日，全球已上市的PI3K抑制剂，除了已在国内上市的石药集团有限公司（以下简称“石药集团”）的Duvelisib外，还有Gilead Sciences,Inc.的Idelalisib、Bayer AG（以下简称“拜耳医药”）的Copanlisib、Verastem,Inc.的Duvelisib、Novartis AG（以下简称“诺华”）的Alpelisib、TG Therapeutics,Inc.的Umbralisib。

需要说明的是，上述产品中，Idelalisib的靶点为PI3Kδ，Copanlisib的靶点为PI3Kα、PI3Kγ，Duvelisib的靶点为PI3Kδ、PI3Kγ，Alpelisib的靶点为PI3Kα，Umbralisib的靶点为PI3Kδ、CK1ε，而必贝特的BEBT-908是PI3Kα为主的PI3K/HDAC抑制剂。

同时必贝特坦言，在全球范围内，存在PI3K抑制剂或HDAC抑制剂因有效性或安全性问题而撤市的情况。

这其中，因安全性等方面问题而撤市的包括Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib，此三者均为PI3Kδ、PI3Kδ/γ抑制剂。而拜耳医药的PI3Kα/γ抑制剂Copanlisib、诺华的PI3Kα抑制剂Alpelisib无撤市情形。

也就是说，根据首轮问询回复，目前已上市PI3K抑制剂中存在撤市情形的药品靶点，均与BEBT-908的作用靶点PI3Kα不同。与必贝特BEBT-908具有相同作用靶点的Copanlisib与Alpelisib无撤市情形。

另外，必贝特的BEBT-908获批可附条件结果，以申请上市。

3.3 BEBT-908获准以单臂试验结果附条件申请上市，评估次要终点至少包括总生存期

据首轮问询回复，必贝特的BEBT-908首个推进的适应症，为复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（以下简称“r/r DLBCL”）。

需要说明的是，招股书显示，r/r DLBCL是淋巴瘤的一种，而淋巴瘤属于血液系统恶性肿瘤。

2021年1月，必贝特取得国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“CDE”）同意，可将BEBT-908用于r/r DLBCL适应症的II期单臂临床试验作为关键性临床试验，并视结果提交附条件上市申请。

具体来看，根据必贝特与CDE就BEBT-908针对r/r DLBCL以单臂试验支持有条件上市的沟通记录，r/r DLBCL关键单臂试验有效性评估的终点指标所选制订计划为：（1）主要指标：客观缓解率（ORR），包括部分缓解（PR）和完全缓解（CR）；（2）次要指标：疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）以及无进展生存期（PFS）。

据此，CDE对上述制定计划答复为：同意BEBT-908针对r/r DLBCL的单臂试验，以客观缓解率（ORR）为主要终点，次要终点至少还应包括总生存期（OS）。

2022年12月，必贝特提交了PRE-NDA会议申请，并预计于2023年一季度提交NDA。

然而，上述药物单臂试验的试验方式，存在着不确定性。

3.4 单臂试验较之随机对照试验可减少样本量，但因不设立平行对照组存在不确定性

据首轮问询回复，相比于随机对照试验，单臂试验可减少样本量、缩短疗效评价时间、缩短临床研发时间，但主要劣势为不设立平行对照组，在评价疗效时可能会引入偏倚因素，采用试验结果作为获益风险评估依据时，可能存在不确定性。

也就是说，BEBT-908申请通过单臂试验上市，虽试验过程有着可减少样本量等优势，但需承担在评价疗效时可能会引入偏倚因素等更多的不确定性。

实际上，2021年，前述拜耳医药以PI3Kα、PI3Kγ为靶点的Copanlisib，曾因样本过少主动撤回上市申请。

3.5 Copanlisib针对PI3Kα/γ靶点，2021年即因样本量过少存风险撤回上市申请

据欧洲药品管理局（以下简称“EMA”）公开信息，2021年12月20日，拜耳医药撤回了用于治疗既往接受过治疗的边缘区淋巴瘤（以下简称“MZL”）成年患者的Aliqopa药物的上市申请。

需要说明的是，Aliqopa的国际非专利名称或通用名称即为Copanlisib，其活性物质亦为Copanlisib。而MZL亦是血液系统恶性肿瘤的一种。

根据EMA的审查，EMA对Aliqopa的单药研究设计表示担忧，并因其研究设计过程缺乏参照对象，而对结果的稳健性提出质疑。此外，美国食品药物管理局（以下简称“FDA”）亦认为Aliqopa的单药治疗研究中MZL患者人数太有限，无法在撤回时对药物的有效性和安全性得出结论。

因此，在撤回时，EMA无法就Aliqopa治疗MZL的有效性得出结论，其意见是Aliqopa在单药治疗中的收益并未超过其风险。

对此，拜耳医药同样表示其撤回Aliqopa药物的上市申请，原因为需等候进一步取得描述Aliqopa药物的收益与风险特征的分析或数据。

由此可见，与必贝特BEBT-908具有相同靶点PI3Kα的拜耳医药的Copanlisib药物，因缺少足够的患者人数，以及治疗中的收益未能超过其风险等问题，无法被出具安全性和有效性的结论，而在2021年12月撤销了上市申请。

在此背景下，必贝特为了减少样本数量而选择以单臂试验结果上市的BEBT-908，又是否会面临相同的局面？

雪上加霜的是，2022年，FDA投票决议PI3K抑制剂不得通过单臂试验结果上市。

3.6 2022年4月21日，FDA投票决议PI3K抑制剂上市需提供随机数据支持

2022年4月21日，FDA肿瘤药物咨询委员会（以下简称“ODAC”）发布了题为“PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤中应用”的会议简报（以下简称“简报”）。

简报讨论了PI3K抑制剂的整体类别、其独特的毒性以及未来对PI3K抑制剂应用于血液系统恶性肿瘤病人的最佳药物开发方法。为重新审视PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的开发与应用，需解决一个首要问题，即是否应该避免将PI3K抑制剂的单臂试验作为优于随机对照试验的监管方案。

对比单臂试验与随机对照试验，简报指出，单臂试验的临床数据限制了对疗效和安全性的分析。而随机对照试验是控制混杂因素最有效的方式，因此也是研究风险与收益的最佳途径。

在最后结论中，简报指出，在六项随机试验中，每项试验的PI3K抑制剂组的不良事件死亡率较高，PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的经验表明，截至简报发布日2022年4月21日前后，在单臂试验中使用客观缓解率（ORR）作为上市申请标准的模式受到挑战。

对此，ODAC就PI3K抑制剂是否需要随机数据来支持对血液系统恶性肿瘤患者的获益及风险评估，展开了讨论。

与此同时，在上述简报发布同日，即2022年4月21日，FDA发布“PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤中应用”会议的最终会议纪要（以下简称“纪要”）。

纪要显示，ODAC在该次试验中观察到PI3K抑制剂药物具有毒性，以及在此前随机试验中观察到，该药物对总生存期（OS）存在潜在的损害与其有效剂量与毒性剂量之间的差别过小。考虑上述原因后，ODAC就未来PI3K抑制剂上市是否应得到随机数据支持一事进行了投票，最终的投票结果为16票赞成，0票反对，1票弃权。

可见，必贝特BEBT-908准备计划使用以ORR作为主要疗效终点的单臂试验结果来附条件申请上市。而需要指出的是，ODAC认为PI3K抑制剂的毒性会对患者的总生存期造成潜在损害，其有效剂量和毒性剂量之间的差距过小，因此未来PI3K抑制剂的上市批准需要提供随机试验数据，单臂试验结果无法支持其上市。但拜耳医药的同类药物Copanlisib曾因样本数量不足而无法支持其上市，最终撤市。

此外，FDA更是认为单臂试验中使用ORR作为上市申请标准的模式受到挑战，投票决议此后PI3K抑制剂上市需提供随机试验数据。BEBT-908的单臂试验结果能否有效支撑其上市？

十年磨一剑，霜刃未曾试。尚无产品上市的必贝特，日后或将面临更多挑战。

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